Tuttle ganó el premio John W. Campbell al mejor escritor novel en 1974, recibió el premio Nebula en 1982 al mejor cuento por The Bone Flute, que rechazó, y el premio BSFA de ficción corta en 1989 por In Translation.
Lisa Tuttle empezó a escribir cuando estudiaba en la Kinkaid School de Piney Point Village, Texas. En el Lamar High School de Houston participó activamente en el fandom de ciencia ficción, y fundó y editó el fanzine Mathom de la Houston Science Fiction Society. En la Universidad de Syracuse, en Nueva York, escribió para el fanzine Tomorrow And… de la universidad, además de para varios periódicos alternativos. En 1971, Tuttle asistió al Taller de Escritores Clarion, que se celebraba ese año en la Universidad Tulane de Nueva Orleans, tras lo cual vendió su primer relato corto, Stranger in the House, que apareció en 1972 en Clarion II, una antología editada por Robin Wilson.
En 1973, Tuttle y otros escritores de ciencia ficción, como Howard Waldrop, Steven Utley y Bruce Sterling, fundaron el Turkey City Writer’s Workshop en Austin (Texas), y en 1974 fue galardonada con el premio John W. Campbell al mejor escritor novel junto con Spider Robinson. Tuttle colaboró con el escritor y guionista George R. R. Martin en una novela, Las tormentas de Windhaven, que fue nominada a un premio Hugo en 1976. Tuttle y Martin ampliaron posteriormente la novela, Windhaven, que se publicó en 1981.
Durante los 25 años siguientes, Tuttle escribió varias novelas de ciencia ficción y fantasía, entre ellas Lost Futures (1992), nominada a los premios Arthur C. Clarke y James Tiptree, Jr. Awards. También ha escrito ficción juvenil y ha publicado varios títulos, entre ellos Catwitch (con la ilustradora Una Woodruff) (1983), Panther in Argyll (1996) y Love-on-Line (1998).
Ha escrito series de libros bajo distintos seudónimos compartidos con otros autores. En 1987 escribió la novelización de Casualty Megan’s Story con el nombre de Laura Waring, Virgo: Snake Inside para una serie de doce libros juveniles llamada Horrorscopes (1995) con el seudónimo de Maria Palmer (aunque más tarde se reeditó con su propio nombre), y colaboró con Ben M. Baglio en Dolphin Diaries.
Como editora, Tuttle ha compilado varias antologías, entre ellas Skin of the Soul: New Horror Stories by Women (1990), y Crossing the Border: Tales of Erotic Ambiguity (1998), esta última dedicada al tema del genderbending.
